Das heutige Bauwerk wurde zwischen 1150 und 1250 errichtet. 1541 wird der Franzose Jean Calvin aus Noyon, der wegen seiner Konvertierung zum Protestantismus ins Exil gehen musste, nach Genf berufen. Die Kathedrale St. Pierre wird zum Wirkungszentrum des Reformators. Calvin leitet die Genfer Organisation bis zu seinem Tod im Jahr 1564. Unter ihm wird Genf zum „protestantischen Rom“. Noch heute bildet die Kathedrale das Symbol für den Einfluss Genfs auf die protestantische Welt ab der zweiten Hälfte des 16. Jahrhunderts. Der Calvinismus verbreitet sich in dieser Zeit in Frankreich, Italien, Deutschland, Schottland, den Niederlanden, Ungarn und Siebenbürgen.
Im Lauf der folgenden Jahrhunderte entwickelt sich der Calvinismus zu einer Philosophie und Kultur mit einem bestimmenden Einfluss auf die sozio-kulturelle und wirtschaftliche Entwicklung der westlichen Gesellschaft. Die Kathedrale St. Pierre ist somit nicht nur ein Zeugnis der calvinistischen Epoche, sondern auch der Entwicklung eines Denkens und der heutigen Anerkennung der kulturellen und spirituellen Vielfalt in Europa.

Neben der Kathedrale befinden sich heute mehrere vermittelnde Institutionen: Die Kathedrale steht in der Nähe des Internationalen Museums der Reformation und des Calvin-Auditoriums, der früheren Lehrstätte des Reformators. Die Stiftung der Clefs de Saint-Pierre übernimmt bei der Erschliessung und Erhaltung des Denkmals eine wesentliche Rolle.